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拉菲8平台总代【QQ223345】原标题:肝脏是首道防线,深入探索先天应答,可能有助开发乙肝新化合物

乙肝病毒(HBV),是目前科学家认为的一种非细胞病变病毒,所引起相关肝损伤是对受到感染肝细胞的持久溶细胞免疫反应结果。简单来讲,HBV感染的结果是HBV复制与自身免疫系统复杂相互作用的结果。

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肝脏是首道防线,深入探索先天应答,可能有助开发乙肝新化合物

在乙肝新机制药物设计方向,虽然,适应性免疫应答在解决HBV感染中的作用,全球科学家已有较好理解,但先天免疫机制还有待明确其定义。先天免疫系统,它是抵御病毒感染的第一道防线,但由于HBV感染诊断较晚,导致其在人类中的作用难以分析。先天应答,对感染后早期病毒复制和传播的控制,以及病毒特异性适应性应答的及时协调,都十分重要。

以往对HBV感染情况下,先天免疫作用难以分析的主要原因是,HBV感染通常是在感染开始几周后,当病毒血症已经很高时,才被临床医务工作者诊断处理。因此,在该领域研究方向,科学家对先天免疫在防御HBV中的作用依然存在分歧。肝脏被认为是一个免疫器官,其原因主要是存在大量的免疫细胞,具有特殊的先天免疫特征,因此,肝脏也被认为在宿主对病原体的第一道防线中发挥着积极作用。

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当感染病毒后,先天免疫细胞产生如KC, DCs, NK, NKT,它们是具有抗病毒特性的细胞因子和趋化因子,如IFN-α, I拉菲8平台总代【QQ223345】FN-ß, IFN-λ, TNF-α等。还有一些细胞,如LSECs、HSCs、肝细胞也能够通过分泌细胞因子或趋化因子来响应感染,从而具有免疫调节作用。TLRs可识别细胞表面或溶酶体/核内体膜上的微生物,而侵入细胞质的病原体可通过胞质PRRs检测,如RLHs或NLRs。

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各种TLRs在肝血脑屏障的实质细胞和非实质细胞中表达,肝细胞表达所有TLR的mRNA,而KCs和肝星状细胞表达TLR4和TLR2。I型IFN的直接抗病毒作用机制是,由I拉菲8平台总代【QQ223345】FN直接刺激转录的基因,即IFN刺激基因(ISGs)表达的多种效应子发挥的。I型IFN的间接抗病毒作用机制是,由于其对先天和适应性免疫细胞的刺激作用。

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乙肝病毒是目前为止,科学家认为的一种较为隐蔽的病毒,因为它可以通过避开免疫系统的先天免疫反应,从而在宿主中建立有效地自身复制。虽然,目前也有该方向化合物进入I、II期临床试验阶段,但目前来看,还不清楚HBV是否在感染肝细胞中引发的先天应答,而逃避先天免疫细胞。在HBV动物模型研究中,全球现有包括土拨鼠模型和HBV感染的黑猩猩模型;

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上述以往已进行的动物研究表明,乙肝病毒复制在感染后的3-4周基本无法检测,随后爆发式的感染几乎所有肝细胞。这些动物研究和以往人体临床试验研究说明,急性感染后,适应性免疫对清除乙肝病毒的作用。相比之下,先天反应的潜在作用一直以来并没有被阐明,深入探索该方向可能有助于开发新机制化合物。

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