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拉菲8平台总代【QQ223345】原标题:动物模型确定新靶点,乙肝代表性进展,主要集于小鼠模型中

动物模型模型研究,是新药临床前研究十分关键一步骤,但目前由于全球可用的肝病毒感染模型受到各种限制,多数有代表性的动物研究进展主要还是集中在小鼠方向。许多研究者,试图建立HBV感染人类肝脏的小鼠模型。

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动物模型确定新靶点,乙肝代表性进展,主要集于小鼠模型中

由于人类肝细胞嵌合的小鼠免疫缺陷,它们不适合疫苗研究或免疫反应评估。然而,这些小鼠却是一种很有前途的研究工具,可以用来评估抗HBV药物和突变株对各种药物的敏感性。更重要的是,人类肝细胞嵌合小鼠的最大益处是,它们属于完全重现核HBV cccDNA基因组维护的唯一模型。可以通过这种模型来证明,IFN-α通拉菲8平台总代【QQ223345】过表观遗传控制cccDNA功能和转录的机制,在抑制乙肝病毒复制方向的作用。

乙肝病毒复制模板,共价闭合环状DNA(cccDNA)是实现完全根除HBV的重要治疗靶点,因此,全球研究人员以阐明控制cccDNA活性分子机制为目的的嵌合小鼠实验,将更有助于开发更有效的治疗方法。但是,由于缺乏HBV和HCV特异性受体分子,小鼠的肝细胞不支持HBV和HCV的进入。瞬态或这两个人类基因的稳定表达,目前被发现足以允许病毒吸收和支持HBV感染免疫活性的纯系小鼠。

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这一发现,原则上,近似于策略还可以应用在HBV整个生命周期的小鼠模型生成方向。然而,在乙肝病毒感染情况下,虽然牛磺胆酸盐协同转运多肽(NTCP)作为乙肝病毒的长期功能性受体,全球有研究表明,在小鼠肝细胞NTCP表达式,允许乙肝病毒进入但不足以支持HBV感染,建议限制存在的乙肝病毒感染小鼠。所以,未来这种基因人源化小鼠方向研究,可能还需要识别上述因素,以求发展具有免疫能拉菲8平台总代【QQ223345】力的基因人源化小鼠,并支持HBV感染。

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除基因人源化小鼠外,为了在小动物模型中,重现人类对HCV的免疫反应,全球有科学家尝试开发人类免疫系统和肝组织重组的人源小鼠。简单的讲,这就是拥有人类免疫系统和肝脏组织的人类小鼠,这些小鼠通过基因工程表达FK506结合蛋白(FKBP)和caspase 8的融合蛋白,在白蛋白启动子(AFC8)的控制下,在肝细胞中具有诱导清除活性作用。

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总体上看,全球科学家认为,阐明乙肝病毒清除机制更需要建立足够的小鼠模型,而这些临床前动物模型数据有望揭示乙肝抗病毒药物新的靶点。前期小番健康也有介绍,乙肝病毒感染宿主范围较窄,在一些缺乏完整免疫应答谱在动物模型研究中,受到相当大的局限性。但是,在动物模型中重现肝脏HBV感染,有助于理解和寻找乙肝病毒感染期间,宿主-病毒免疫相互作用的关联性。

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因此,虽然全球已在各种小鼠模型研究积累大量经验,但还需要进一步建立适合HBV感染的动物模型详细研究,其一方向是建立一个稳健动物模型来阐明HBV清除机制,找到更优靶点。在病毒性肝炎中,仅有乙肝病毒为DNA病毒,即包膜、环状、单链、部分双链组成。全球关于HBV领域药物开发方向,主要集中在乙肝病毒生命周期各种步骤、感染持续和相关癌变确切分子机制方向。

黑猩猩是最早被发现,唯一对乙肝病毒感染完全敏感的动物,即有免疫宿主。但乙肝病毒-宿主范围较窄,在发现黑猩猩前,发现HBV仅感染人类,相关动物模型研究遇到许多阻力。

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