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拉菲8平台总代【QQ223345】原标题:丁肝药物开发现状,提供靶点较少,2020年迎来首个靶向药

许多人认识HBV/H拉菲8平台总代【QQ223345】DV进入抑制剂Hepcludex(bulevirtide / Myrcludex-B),还要从慢性乙肝全球在研新药说起,该药物目前仅针对丁肝病毒(HDV)在欧洲3个国家上市,其他研究方向仍处于临床研究阶段。丁肝病毒感染和其药物开发领域现状是什么呢?

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丁肝药物开发现状,提供靶点较少,2020年迎来首个靶向药

实际上,人们容易忽视丁肝病毒,这是在1977年意大利发现的HDV。HDV不但是已知与人类宿主相互作用中,最小的RNA病原体,并且HDV还需要通过乙肝病毒表达的包膜蛋白,才可以释放出HDV颗粒,并在肝细胞之间进行繁殖。相比人们对乙肝病毒的深入了解,人们对丁肝病毒的了解则属于模棱两可,HDV的核衣壳样核糖核蛋白复合物(RNP)仅包含了1679个的核苷酸长的负链环状RNA(基因组RNA)和大约200个分子的丁型肝炎抗原(HDAg),这是由该蛋白编码唯一的已知蛋白。

基因组HDVRNA是单链,但可以折叠成具有许多成对核苷酸的直链,呈现拉菲8平台总代【QQ223345】杆状结构。HDVRNA复制,主要是通过劫持RNA宿主聚合酶II在肝细胞核中发生,从而通过其互补的反基因组HDVRNA扩增基因组HDVRNA。与此同时,在HDV传播过程中,还会产生比较小的线性HDV mRNA,并且编码以大小形式存在的丁肝抗原。值得注意的是,乙肝病毒复制必须有这种较小的丁肝抗原才可以完成,而较大的变体,则会抑制HDV复制并促进内质网中病原体组装。

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到目前为止,全球丁肝病毒主要分成8种不同的基因型,比较常见的是1基因型。大的丁肝抗原,主要在丁肝病毒复制过程中,通过在腺苷1012上进行转录后RNA编辑而成,这个过程由RNA特异性腺苷脱氨酶介导。丁肝病毒复制和装配之间的平衡,则主要由大小和较大的丁肝抗原的比例,以及这些蛋白质的不同翻译后修饰共同控制的。

HDV RNP,主要由3种HBV包膜蛋白包装,分别称为小、中、大乙肝表面抗原(HBsAg)和宿主细胞膜。所以,这也可以解释,丁肝病毒感染是同时发生在乙肝病毒感染基础上的。小番健康需要提醒的是,曾经丁肝病毒感染的全球治疗药物相比乙肝病毒感染治疗是少很多的,这主要是因为丁肝病毒的结构简单,并且缺乏自身的聚合酶,基于使用抑制乙肝病毒聚合酶的核苷类似物(NA),丁肝所提供的治疗靶点要比其他病毒少。

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而即便以往药物,也无法直接地靶向丁肝病毒。因此,正如开篇小番健康提及的2020年有条件批准在欧洲3个国家上市的一种病毒进入抑制剂Hepcludex,这是目前为止,全球第一个靶向HDV特异性药物。那么,以往在没有病毒进入抑制剂Hepcludex之前,HDV感染药物使用的是什么呢?主要使用的是聚乙二醇化干扰素α。但聚乙二醇化干扰素α开发至今,其严重副作用多次被科学家发现。

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小番健康结语:不难看到,丁肝病毒自1977年被意大利发现至今,已经过去44年,直至去年2020年全球才有了首个针对HDV药物。由此可见,新药研发对了解一种病毒与宿主之间相互作用到其设计成为研究药物,还必须在动物实验中了解其安全性和有效性,若一切顺利的话,才能够进入人体临床试验阶段,这个过程中也主要评价研究药物的安全性和有效性,面临着诸多不确定性。

当然,自Hepcludex临床研究数据来看,其总体耐受性良好,可显著降低血清HDVRNA水平,并被科学家观察到与聚乙二醇化干扰素α联合使用有着协同作用。

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