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拉菲8平台总代【QQ223345】原标题:乙肝RNAi制备化合物,第1期研究后,4种在研药物脱颖而出

JNJ-3989(JNJ-73763989),是箭头制药公司(Arrowhead Pharmaceuticals)与强生杨生制药(Janssen Pharmaceuticals)合作研发的全球乙肝在研新药,制备该化合物也是一种RNAi治疗剂,目前正在进行第2期临床研究(未上市)。在应用RNAi技术研发乙肝候选药物中,JNJ-3989较为具有代表性,小番健康对该研究药物做一个简要科普(下图:来源Arrowhead药物研发管线)。

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乙肝RNAi制备化合物,第1期研究后,4种在研药物脱颖而出

JNJ-3989(JNJ-73763989)的以往名称是ARO-HBV,它被设计用于靶向从HBV cccDNA和整合的HBV所产生的乙肝表面抗原(HBsAg)。JNJ-3989也被称为下一代的RNAi药物,前一代正是近期小番健康科普已终止研发的ARC-520。ARC-520是全球科研人员最早使用RNAi这项技术,并将该化合物应用于临床研究,它被终止的主要阶段是在动物毒理学研究中发现了EX1赋形剂。

基于ARC-520各阶段的研究总结经验,基于RNAi拉菲8平台总代【QQ223345】这项技术开发中,有4种顺利通过第1期研究,它们是AB-729(2期,在国外研究)、RG6346(2期,国外研究)、VIR-2218(2期,国内外均有研究)、JNJ-3989(2期,国内外均有研究)。这些都是基于RNAi比较有代表性,并且进展相对顺利的在研药物(它们均还未在III期临床试验中证实对HBV具有安全性和有效性,正在开发中,未上市)。在科普为何全球科研人员采用RNAi积极研究乙肝药物前,先介绍一些基础知识,了解这些知识以后,可以对RNAi和HBV药物开发之间的联系有一个更为深入的理解。

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我们常提的乙肝表面抗原(HBsAg),它主要有大、中、小S蛋白所组成,并形成乙肝病毒的包膜。起初,从共价闭合环状DNA(cccDNA)转录的这3个HBsAg转录物,编码核心与病毒聚合酶的前基因组RNA(pgRNA),编码前核心蛋白(HBeAg)的mRNA以及编码X蛋白的mRNA也是转录而成的。乙肝表面抗原,也作为不含病毒DNA的亚病毒颗粒从肝细胞中被释放出来。

大量过量的乙肝表面抗原,还会从整合到宿主DNA中的HBV转录。乙肝病毒整合是病毒复制过程中的副产物,主要发生在引发DNA负链未能转换链时,可以导致两端均带有直接重复序列1(DR1)的双链线性DNA(dslDNA)产物。有些核衣壳里面含有dslDNA,还会随着肝病进展而增加。线性DNA更容易整合,且倾向于从两端丢失一些序列(上图:来自药品审评中心)。

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乙肝病毒是一种已经经过长期进化且已成功的病毒。乙肝病毒的整合,目前看来也可能是乙肝病毒传播过程中不可缺少的一环。dslDNA不包含整个HBV基因组,所以,无法复制以产生病毒体,但它却可以产生大量的乙肝表面抗原(HBsAg)。大量循环的表面抗原还可以导致持续暴露于抗原,从而耗尽抗原特异性免疫力。谈了这么多基础知识,才可以引申出RNAi这项技术应用在HBV药物研发的初衷:

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即考虑到抗原水平与适应性免疫功能有直接相关性,所以,通过如RNAi新疗法开发化合物,有助于减少外周暴露,才可以提供恢复功能的机会。目前,全球科研人员对循环的HBV抗原对先天免疫影响还没有研究透彻,但在一些研究中发现了先天免疫发生的变化,这种现象,可能影响Toll受体表达。因此,RNAi干扰技术在减少乙肝病毒载量与乙肝表面抗原水平,对影响先天免疫功能带来了一个新机拉菲8平台总代【QQ223345】会(上图:来自中国临床试验数据库)。

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