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拉菲8平台总代【QQ223345】原标题:乙肝药物研发早期线索,锌指蛋白及其衍生物,核酸内切酶应用前景

全球乙肝药品市场现状主要指,尽管已有抗HBV药物问世,但很少可以完全清除乙肝病毒,这就促使科学界积极研究针对HBV更理想药物。充分了解HBV生命周期对于开发新药而言,可以导致更合理HBV感染模型与发现开发新候选药物。

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乙肝药物研发早期线索,锌指蛋白及其衍生物,核酸内切酶应用前景

锌指蛋白及其衍生物,是全球开发新药的一种有吸引力方法。锌指蛋白(ZFP),它是应用在基因组编辑的第一类真核转录因子,科学家以往只在3%的人类中发现ZFP。锌指蛋白核酸酶(ZFN),目前已被广泛应用在修饰各种细胞基因组之中,包括植物、鱼类、小鼠、鸭子以及人类的基因组。而锌指蛋白的结构域包含三至六个锌指模块,每个锌指模块,由30个氨基酸所组成。

这些模块可以包含保守的的Cys2His2锌指基序,识别DNA主沟中的特定碱基三联体。通过工程串联模块,可以以高特异性靶向9到18个碱基对的更长核苷酸序列,还可以修饰锌指蛋白,用来赋予核酸酶或是转录阻遏物的功能。一般而言,这种方法主要是利用D拉菲8平台总代【QQ223345】NA结合结构域,融合至单链DNA核酸酶之中,将模块化的锌指蛋白设计成为锌指蛋白核酸酶。

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内切核酸酶,能够直接在锌指蛋白靶向的位点DNA链中,造成一个缺口。锌指蛋白核酸酶被设计成为与相对DNA链结合,并且DNA结合结构域一般由5到7个核苷酸的间隔子隔开。所以,当2个锌指蛋白核酸酶单体,与有义链、反义链上的相邻靶位点结合后,就会发生双链DNA切割。因此,科学界以往将特异性识别18至36个碱基对的锌指蛋白核酸酶,将其设计成为对目标基因具有唯一性和特异性。

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虽然,这种方法的脱靶效应可能较小,但是,锌指蛋白核酸酶的局限性主要是指模块DNA结合效率会受到相邻近的锌指结构域影响。同理,目前还没有科学家已经描述出和DNA的64个可能核苷酸三联体中的每一个结合模块,这也说明以目前的医学水平,还无法生成识别任何DNA序列的锌指蛋白核酸酶。经过科学界长期对这种研究方法的评估,结果发现,TALENs与CRISPR-Cas衍生物并不会受到以上问题的约束。

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TALENs,它的中文名称是转录激活因子样效应物核酸酶,英文全称是transcription activator-like (TAL) effector nucleases。TALENs是目前基因组编辑核酸酶三大类之一,因此,这些核酸内切酶已经被应用于治疗性基因编辑中,并被反复试验论证。

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当前,全球应用在基因修饰的三种方法是锌指蛋白核酸酶、转录激活因子样效应物核酸酶和RNA引导CRISPR-Cas系统。因此,锌指蛋白及其衍生物也是乙肝基因疗法中基因组和表观基因组编辑重要方法之一,以小番健康介绍的锌指蛋白及其衍生物,也在HBV新药物开发(基于基因新疗法)应用中,表现出一定的潜力。

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