拉菲8平台总代-首页【1.1.8】

拉菲8平台总代【QQ223345】原标题:乙肝新机理化合物,抑制RNaseH活性,可终止逆转录过程

拉菲8平台总代【QQ223345】

在一些新颖的方法中,抑制RNaseH的化合物被科学家观察到,并介绍其有望成为抗乙肝感染药物。要知道最早被科学界鉴定出的HBV RNaseH抑制剂是β-thujaplicinol,接下来小番健康就介绍一下,关于这种新方法和新药研发前景。

拉菲8平台总代-首页【1.1.8】

乙肝新机理化合物,抑制RNaseH活性,可终止逆转录过程

相信人们更主要还是对衣壳组装调节剂、RNA干扰、反义寡核苷酸等新方法更熟悉,但对RNaseH并不一定有所了解。RNaseH指的是核糖核酸酶H抑制剂,核糖核酸酶H是内切酶,它主要是通过未成熟的核衣壳内逆转录酶,降解负极性DNA链合成过程中的病毒pgRNA。抑制乙肝病毒的RNaseH活性,可以导致长DNA,并终止逆转录过程。

因此,由于新合成的病毒体包含有缺陷的基因组,所以它们是非传染性的,像抑制RNaseH的化合物才能够有希望成为抗HBV新药物开发方向。RNaseH的催化位点包含1个和2个Mg2 +离子配位的“ DEDD”(天冬氨酸-谷氨酸-天冬氨酸-天冬氨酸)基序。当RNA水解过程时,这2种Mg2 +都是不可或缺的。当前,所有已知的乙肝病毒RNaseH抑制剂,基本都含有这2个阳离子螯合的3个电子供体(O或N)。

拉菲8平台总代-首页【1.1.8】

RNaseH抑制剂主要分为2个化学类别:α-羟基对苯二酚(α-HTs)和N-羟基酰亚胺。N-羟基酰亚胺主要包含N-羟基异喹啉二酮(HID)、N-羟基萘啶二酮(HNO)、N-羟基吡啶二酮(HPD)和N-羟基嘧啶二酮。前面提及最早鉴定出的该类化合物是β-thujaplicinol,β-thujaplicinol能够阻断EC50值,分别是5.9和2.3μM的HBV基因组为D和H的RNaseH 。

展开全文

基于上述发现,科学界已经设计与合成了几种新颖的羟基化托酚酮类似物,这些类似物可以抑制乙肝病毒复制,其EC50值低至0.34μM,而CC50值高达100μ拉菲8平台总代【QQ223345】M。在分子测定时,科学家还发现该类化合物抑制乙肝病毒RNaseH活性,并在动物模型中抑制病毒血症。对羟基化的托酚酮环的进一步结构-活性关系研究表明,对于HBV RNaseH抑制而言,α-OH取代是不可或缺的。

拉菲8平台总代-首页【1.1.8】

R1、R2和R3位的大取代导致抑制活性降低,这说明磺酰基或内酯取代基可以提高药效。基于这些发现,目前已经被科学界证实,这也突出了酰胺取代的α-HTs作用。科学界已知的所有4类N-羟基酰亚胺,都能够在适当的位置包含N或O原子,以与α-HTs相同的方式螯合2个Mg2 +离子,并且抑制RNaseH。全球已有几种类似物被合成出来,科学家还对它们进行了药理学评估,评估它们的HBV RNaseH抑制活性;

拉菲8平台总代-首页【1.1.8】

这种抑制活性结果表明,低EC50值(低至110 nM),有限的细胞毒性(多数CC50值在25至100μM之间)和TI值> 300。科学家还在体内评估了这类化合物中的其中一种,结果证实了N-羟基酰亚胺是一种有效的乙肝病毒RNaseH抑制剂。对RNaseH抑制剂研究还发现,它的抑制作用不太可能会受到乙肝病毒广泛的遗传多样性影响,而且这种RNaseH抑制剂已经显示出,和具有不同作用机理的抗病毒化合物有着强大协同活性;

简单的讲,这种新发现新机理化合物,它们在将来有可能成为潜在地用于抗HBV感染的有效联合药物组合方案。

版权声明

本文仅代表作者观点,不代表本站立场。
本文系作者授权发表,未经许可,不得转载。

评论