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拉菲8平台总代【QQ223345】原标题:乙肝CpAM在研新药,从化学设计思路,理解2类化合物研发进展

可以见到,近期全球已有多种乙肝病毒衣壳抑制剂或衣壳组装调节剂,进展到临床前动物实验或I期临床试验中。核衣壳抑制剂,它与以往基于核苷(酸)类似物靶标开发的众多药物有什么区别呢?一些新的核衣壳抑制剂,都有哪些代表性研究药物?

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乙肝CpAM在研新药,从化学设计思路,理拉菲8平台总代【QQ223345】解2类化合物研发进展

从作用机理上,衣壳抑制剂和核苷(酸)类似物是不相同的。乙肝病毒的核心颗粒,积极参与到乙肝病毒复制周期中,而病毒基因组和感染的肝细胞核之间的转移以及成功逆转录,都需要上述过程才可以完成。所以,从前沿科学角度来看,衣壳抑制剂或组装调节剂是抗HBV的新发现靶标。全球一些新开发的衣壳组装调节剂或抑制剂,可以影响HBV复制周期的多个步骤,包括衣壳形成、逆转录和pgRNA衣壳化。

全球基于衣壳和配体相互作用的三维结构,目前已有2类类似物被科学家开发出来。第1类是I类核心蛋白变构调节剂(CpAM),以杂芳基二氢嘧啶(HAP)为代表的GLS4(甲磺酸莫非赛定)、RO7049389和Bay41-4109。I类CpAM可以诱导核衣壳变形。第2类是II类CpAM,比如苯基丙烯酰胺(PP)或氨磺酰基苯甲酰胺(SBA),代表性研究药物有JNJ56136379、AB-423(Arbu拉菲8平台总代【QQ223345】tus公司)、AT-130、JNJ0440、JNJ-632、NVR-3778。

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这些化合物,能够加速形态正常缺乏病毒基因组的HBV衣壳组装。NVR-3778是II类CpAM化合物代表研究药物,是由美国开发的首个SBA衍生物,经口服给药,目前它处于第1a期临床试验中(NCT02112799,NCT02401737),在HBV感染小鼠评估后,NVR-3778+PEG-IFN-α组合对人源化肝脏具有协同作用。在原代人肝细胞中的体外研究表明:

JNJ-632(SBA)与Bay41-4109(HAP),能够抑制cccDNA形成,并降低细胞内HBVRNA、e抗原(HBeAg)和表面抗原(HBsAg)水平。进一步的体外研究证明,当与核苷(酸)类似物(NAs)结合使用时,以上介绍的苯基丙烯酰胺衍生物,都表现出改善的抗病毒活性。JNJ-6379与乙肝病毒核心蛋白结合,并可破坏pgRNA的衣壳化,还能阻止cccDNA形成。

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目前科学家发现,这种研究药物的半衰期似乎很长。而ABI-H0731标志着一类新的化合物研究课题开始,它属于二苯并噻吩并-2-羧酰胺衍生物,作为核心蛋白调节剂,在第1期临床试验中,已经证明可以导致HBVDNA和RNA水平显著降低。以上介绍的这2类衣壳抑制剂或组装调节剂(CpAM),都已经被科学家证明了抑制病毒颗粒释放。

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所以,基于2类CpAM在抑制病毒颗粒释放后,可以减少了离开肝细胞的HBVDNA与RNA的量。它们也由于阻止了病毒衣壳的形成和影响病毒复制,从而阻止了初始cccDNA的形成(以上2类CpAM在研乙肝新药,都还未上市,正处在临床前开发或临床试验阶段,目的是评估它们的安全性和有效性)。

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